10月8日，甲醫《肝臟病學(xué)雜志》發(fā)文報告了全球首例活人體內豬肝移植術(shù)，生首由中國醫生團隊完成。次披

一名71歲的露移男性患者接受移植后存活171天，其中有38天依靠豬肝維持生命。植豬者死該研究被國際專(zhuān)家高度評價(jià)。肝天

撰文 | 燕小六

“本次中國研究是后患世界肝病學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)里程碑！”當地時(shí)間10月8日，甲醫國際權威期刊《肝臟病學(xué)雜志》發(fā)文稱(chēng)。生首

該文報告了全球首例活人體內豬肝移植術(shù)，次披由安徽醫科大學(xué)第一附屬醫院、露移云南農業(yè)大學(xué)等聯(lián)合團隊完成。植豬者死

根據論文，肝天因終末期肝病，后患1名71歲的甲醫男性患者接受了基因編輯豬肝移植，在術(shù)后存活171天，其中38天依靠豬肝維持生命。這表明，基因編輯豬肝能在人體內產(chǎn)生蛋白質(zhì)、膽汁和凝血因子。

通訊作者之一、安徽醫科大學(xué)第一附屬醫院院長(cháng)孫倍成用“史無(wú)前例”來(lái)形容該手術(shù)。他告訴媒體：“以前人們總是說(shuō)，肝臟太復雜了，與心臟、腎臟相比，不適合做異種移植。經(jīng)過(guò)這次嘗試，我認為未來(lái)人們的看法會(huì )改變，異種肝臟移植是可行的?！?/p>

圖源：Journal of Hepatology

“存活171天，堪稱(chēng)史無(wú)前例”

根據論文，這項突破性手術(shù)完成于2024年5月。

患者因乙肝肝硬化入院治療，肝右葉有一個(gè)巨大的惡性腫瘤，大小約在15x11x10厘米。接診醫生嘗試縮小腫瘤，但介入手術(shù)、抗腫瘤血管生成治療等均未成功，肝右葉腫瘤隨時(shí)可能破裂。

評估認為，他無(wú)法耐受肝右葉切除，不建議手術(shù)，因為剩余肝臟功能差，發(fā)生急性肝衰竭的風(fēng)險極高。

在沒(méi)有常規治療方案可選的情況下，基因編輯豬輔助性肝臟移植成為挽救生命的唯一過(guò)渡性方案。

征得患者、家屬等知情同意后，研究團隊決定切除患者肝右葉腫瘤，保留左側肝臟，然后將基因編輯豬的514克肝臟，植入其右側肝窩內以進(jìn)行原位輔助性移植。

供體豬來(lái)自云南農業(yè)大學(xué)魏紅江團隊，體重約32公斤。團隊預先敲除了3個(gè)豬異種糖抗原合成基因、過(guò)表達7個(gè)人類(lèi)基因，以降低排斥風(fēng)險，調節凝血功能。

豬肝植入患者體內后，立即呈現紅潤色澤，金黃色膽汁從外膽管流出。術(shù)后第1天，患者的其他肝功能指標顯著(zhù)改善。第7天，患者能下地自由活動(dòng)。

同期超聲檢查顯示，移植豬肝血流正常，膽汁分泌量隨時(shí)間推移逐漸增加，術(shù)后第16天時(shí)達到約400mL，隨后膽汁分泌量開(kāi)始減少，穩定在每天150mL左右。自身殘余的左半肝功能較術(shù)前有所改善。

術(shù)后多項檢查顯示，移植豬肝產(chǎn)生膽汁、白蛋白和凝血因子。這些物質(zhì)在患者血清中均可檢測到。豬白蛋白被證實(shí)具有活性，且聯(lián)合白蛋白池、維持了正常的膠體滲透壓。這都表明，豬肝至少在短期內能夠承擔關(guān)鍵的肝臟功能。

此外，患者僅使用獲批的標準免疫抑制藥物，未使用實(shí)驗性藥物，也未出現超急性和急性排斥反應。

但到術(shù)后第25天，情況開(kāi)始變化，患者陸續出現異種移植相關(guān)血栓性微血管病表現。先是其心臟壓力逐漸增大。緊接著(zhù)，出現與異種移植相關(guān)的炎癥指標。經(jīng)過(guò)藥物治療、血漿置換等，其器官功能仍繼續惡化。

到第37天，患者血壓驟降，心率加快，意識模糊。醫生評估認為其自身肝臟已具備足夠功能、維持生命，決定次日手術(shù)移除豬肝。

在這之后，患者反復出現上消化道出血，這是肝硬化晚期患者常見(jiàn)且危險的狀況。多次內鏡止血、栓塞等處理未見(jiàn)成效。到術(shù)后第171天，患者因出血去世。

“存活171天，堪稱(chēng)史無(wú)前例。這個(gè)案例證明，基因編輯豬肝或可以在人體內長(cháng)期發(fā)揮作用?！睂O倍成告訴媒體，他對患者及其家人懷有極大的敬意，“我們應當感謝所有為異種器官移植作出巨大貢獻的患者及家屬?！?/p>

全球首例輔助性異種豬肝移植術(shù)資料圖，攝于2024年。/圖源：云南農業(yè)大學(xué)官網(wǎng)

豬肝活體移植，仍然面臨諸多挑戰

“這真的具有開(kāi)創(chuàng )性！作為一名肝移植專(zhuān)家，它為我打開(kāi)了全新的視野和思路?！?/p>

上述研究發(fā)表后，《肝臟病學(xué)雜志》共同主編，德國漢諾威醫學(xué)院胃腸病學(xué)、肝病學(xué)、傳染病和內分泌學(xué)系教授海納·韋德邁耶（Heiner Wedemeyer）告訴媒體。

不久前，海納曾接診一名急性肝衰竭患者，由于合并癌癥、無(wú)法做同種器官移植?！叭绻苡秘i肝做輔助性移植，給她幾周時(shí)間、等待自身肝臟恢復，我一定會(huì )這么做?！?/p>

根據世界衛生組織數據，每年有數千名患者在等待器官移植的過(guò)程中死亡。僅在中國，每年就有數十萬(wàn)人經(jīng)歷肝衰竭，但接受肝臟移植的患者仍是少數。

海納也是《肝臟病學(xué)雜志》隨刊社論的作者之一。他在文中寫(xiě)道：“移植肝病學(xué)的新時(shí)代已經(jīng)開(kāi)啟”“它樹(shù)立了一個(gè)新的標桿，并將成為該領(lǐng)域未來(lái)發(fā)展的重要參考”。

他認為，前述個(gè)案顯示，盡管時(shí)間短暫，但基因編輯豬肝成功植入了人體，在術(shù)后早期承擔關(guān)鍵的肝臟功能。這或能為急性肝衰竭、慢性肝病急性加重、肝細胞癌患者等，開(kāi)辟全新的治療路徑。

海納也坦言，在將此類(lèi)方法推廣至更廣泛的臨床應用前，相關(guān)領(lǐng)域仍有很長(cháng)的路要走。

幾十年來(lái)，異種器官移植一直被視為解決器官短缺的潛在方案。近年來(lái)，包括中國在內，全球已有數例成功的心臟、腎臟異種移植報告。

但異種肝臟移植一直被認為“不同于心臟或腎臟，難度更大”。這是因為除了免疫排異，肝臟還存在額外的生理不相容性等問(wèn)題，涉及多種酶系統、代謝合成功能等。

此前，豬到靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物的肝臟移植臨床前模型顯示，術(shù)后靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物的生存期僅為數天到數周，遠遠短于異種心臟或腎臟移植所能達到的生存期。

因此大多數研究認為，異種肝臟更適合作為臨時(shí)“橋梁”：急性肝衰竭等患者苦等同種器官移植未果時(shí)，豬肝移植或能解燃眉之急、作為一個(gè)過(guò)渡治療手段。

“豬肝活體移植領(lǐng)域現在面臨一系列緊迫問(wèn)題，包括：我們如何進(jìn)一步克服免疫和生理不相容性？基因編輯能否提高移植物的存活率、減少并發(fā)癥？異種肝臟支持的實(shí)際臨床需求和適用場(chǎng)景是什么？我們如何定義合適的患者群體……”《肝臟病學(xué)雜志》隨刊社論寫(xiě)道。

海納還表示，預計今年年底，科學(xué)界將啟動(dòng)首個(gè)臨床研究，旨在測試基因編輯豬肝作為體外肝臟支持系統，能否維持72小時(shí)功能、惠及慢性肝衰竭急性發(fā)作患者。

全球首例輔助性異種豬肝移植術(shù)手術(shù)團隊合影資料圖，攝于2024年。/圖源：央視網(wǎng)

豬器官移植，中國進(jìn)入全球第一梯隊

近年來(lái)，全球學(xué)者已接連完成豬心、豬腎、豬肝的人體移植。我國在異種大器官移植領(lǐng)域也有十余年探索，現已進(jìn)入全球第一梯隊，創(chuàng )下多個(gè)“里程碑紀錄”。

今年8月末，廣州醫科大學(xué)第一附屬醫院器官移植團隊宣布，成功將豬肺移植入一名腦死亡患者體內。這是全球首次在人體中嘗試豬肺移植。9天觀(guān)察期內，移植豬肺保持活力和功能。

今年1月7日，空軍軍醫大學(xué)西京醫院團隊于全球首次將一只6基因編輯豬的全肝，原位移植到一名腦死亡患者體內。中國科學(xué)院院士竇科峰表示，這既是異種器官移植領(lǐng)域的重大突破，也是異種肝移植向臨床邁進(jìn)的關(guān)鍵一步。

空軍軍醫大學(xué)西京醫院團隊在2024年3月，還完成了世界首例基因編輯豬肝到腦死亡個(gè)體的異位輔助移植。在不切除患者原有肝臟的基礎上，將基因編輯豬肝的肝動(dòng)脈連接患者腹主動(dòng)脈，將豬門(mén)靜脈對接患者下腔靜脈，建立膽汁外引流通道。

豬肝在這名腦死亡患者體內，成功存活并正常工作10天。期間，豬肝正常運行，產(chǎn)生膽汁和豬血清白蛋白，維持穩定血流，沒(méi)有出現排異?ài)E象。

值得注意的是，截至9月23日，我國首例基因編輯豬腎移植患者，已在術(shù)后存活超過(guò)200天。這刷新了亞洲異種器官移植領(lǐng)域的最長(cháng)存活紀錄，也創(chuàng )下全球第二的存活紀錄，意義重大！

“可以說(shuō)，中美都達到了異種器官移植的重要里程碑，邁過(guò)一道很關(guān)鍵的門(mén)檻。術(shù)后的前6個(gè)月對器官移植患者來(lái)說(shuō)是風(fēng)險最高的時(shí)期。渡過(guò)這一時(shí)期，意味著(zhù)邁過(guò)了超急性和加速急性排斥反應?！?/p>

該例手術(shù)供體豬的提供方、成都中科奧格生物創(chuàng )始人潘登科教授告訴“醫學(xué)界”，基因編輯豬腎移植或將在5年內成為一項常規的移植手術(shù)。