當地時(shí)間10月6日11時(shí)30分，剎車(chē)2025年諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎公布，逆主授予瑪麗·布倫科（Mary E. Brunkow）,流理論爆冷摘 弗雷德·拉姆斯德?tīng)枺‵red Ramsdell）和坂口志文（Shimon Sakaguchi），表彰“他們關(guān)于外周免疫耐受的得諾發(fā)現”。

三位獲獎?wù)咦R別出了免疫系統的生醫“安全衛士”——調節性T細胞（regulatory T cells），這些細胞防止免疫系統錯誤地攻擊機體自身。獎免“他們的疫機發(fā)現對我們理解免疫系統的運作機制，以及為什么人類(lèi)不會(huì )普遍患上嚴重的制終自身免疫性疾病，具有決定性意義。剎車(chē)”諾貝爾委員會(huì )主席奧勒·坎佩（Olle Kämpe）表示。逆主三位獲獎?wù)叩牧骼碚摫湔l(fā)現開(kāi)啟了外周免疫耐受研究領(lǐng)域，并推動(dòng)了用于癌癥與自身免疫性疾病治療的得諾新型醫學(xué)策略的開(kāi)發(fā)。這些成果也為器官移植成功率的生醫提高帶來(lái)了新的希望。目前，獎免多項基于這一機制的疫機臨床治療方案已進(jìn)入臨床試驗階段。

河北體育學(xué)院運動(dòng)人體科學(xué)系教授郭曉強接受《返樸》采訪(fǎng)時(shí)表示，今年諾貝爾生醫獎可以說(shuō)是爆了一個(gè)“大冷”，首先大家原以為是“應用年”卻頒發(fā)給了基礎項目；其次，今年如果發(fā)給免疫學(xué)領(lǐng)域，是否B細胞、T細胞和T調節細胞三位科學(xué)家分享更為合適？因為這一發(fā)獎預示著(zhù)前兩種細胞發(fā)現基本上極大概率不會(huì )再獲獎了。

此外，郭曉強還表示，坂口志文和拉姆斯德?tīng)柕龋硪晃皇茿lexander Rudensky）因該發(fā)現曾獲得過(guò)瑞典的克拉福德獎（諾貝爾獎補充獎），原本大家都認為不會(huì )“梅開(kāi)二度”，同一項發(fā)現被同一個(gè)委員會(huì )頒發(fā)兩次獎，鑒于物理獎已有先例【如2005年克拉福德獎獲得者皮布爾斯（James Peebles）分享2019年諾貝爾物理學(xué)獎，2012年克拉福德獎獲得者根澤爾（Reinhard Genzel）和蓋茲（Andrea Ghez）分享2020年諾貝爾物理學(xué)獎】，這里也就顯得不奇怪了。

中國科協(xié)研究員/中國科大副教授李旭在接受《返樸》采訪(fǎng)時(shí)表示：“感覺(jué)今年的諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎是繼去年給了微小RNA之后，再一次給我的冷門(mén)震撼。因為按照規律，大家都在猜“逢5逢10”的年頭應該要給醫學(xué)相關(guān)的成果，就是臨床導向會(huì )比較強的工作，但這一次給了免疫。不過(guò)雖然讓人吃驚，也在情理之中。它是作為很多現在正在高速發(fā)展的臨床治療方法的核心基礎。無(wú)論癌癥治療過(guò)程中對于被誘降的那部分免疫細胞如何清除，還是在治療自身免疫疾病的時(shí)候，如何增加體內調節T細胞的數量，都是依靠這一套實(shí)驗結果予以理論支持的。這也算是為臨床提供了強有力的支持?！?/p>

獲獎?wù)吆?jiǎn)介

他們揭示了免疫系統的調控機制

瑪麗·布倫科（Mary E. Brunkow）：1961 年出生，獲美國普林斯頓大學(xué)（Princeton University）博士學(xué)位，現任美國西雅圖系統生物學(xué)研究所高級項目主管（Senior Program Manager）。

弗雷德·拉姆斯德?tīng)枺‵red Ramsdell） ：1960 年出生，1987 年獲美國加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校（University of California, Los Angeles）博士學(xué)位，現任美國舊金山索諾瑪生物治療公司科學(xué)顧問(wèn)（Scientific Advisor）。

坂口志文（Shimon Sakaguchi） ：1951 年出生，1976 年獲醫學(xué)博士學(xué)位，1983 年獲日本京都大學(xué)（Kyoto University）博士學(xué)位，現任日本大阪大學(xué)免疫學(xué)前沿研究中心（Immunology Frontier Research Center）杰出教授（Distinguished Professor）。

翻譯 | 郭曉強、顧舒晨、汪潤、常愷

人體強大的免疫系統必須受到精確調節，才能避免其對自身組織產(chǎn)生攻擊?，旣?middot;E·布倫科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德?tīng)枺‵red Ramsdell）和坂口志文（Shimon Sakaguchi）因其關(guān)于外周免疫耐受（peripheral immune tolerance）的開(kāi)創(chuàng )性發(fā)現而獲得 2025 年諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎。這些發(fā)現奠定了一個(gè)全新研究領(lǐng)域的基礎，并推動(dòng)了新療法的發(fā)展，例如用于癌癥和自身免疫病的治療。

免疫系統是進(jìn)化上的杰作。它每天保護我們免受成千上萬(wàn)種病毒、細菌和其他微生物的侵襲。沒(méi)有免疫系統，我們無(wú)法生存。

免疫系統的奇跡之一是它能識別病原體，并將其與自身細胞區分開(kāi)來(lái)。威脅我們健康的微生物并沒(méi)有統一的外觀(guān)——它們形態(tài)各異，有些甚至偽裝得像人類(lèi)細胞。那么，免疫系統是如何判斷該攻擊什么、保護什么的呢？為什么它不會(huì )頻繁攻擊我們自己的身體？

研究者曾長(cháng)期認為答案在于中樞免疫耐受（central tolerance）：即T細胞在成熟過(guò)程中會(huì )經(jīng)歷篩選，清除那些識別自身組織的細胞。但事實(shí)證明，免疫系統遠比想象中復雜。布倫科、拉姆斯德?tīng)柡哇嗫谥疚囊蚱潢P(guān)于外周免疫耐受的發(fā)現揭示了免疫系統的“安?！比藛T——調節性 T 細胞（regulatory T cell, Treg），從而開(kāi)辟了一個(gè)新的研究領(lǐng)域。這些發(fā)現也推動(dòng)了潛在醫療手段的發(fā)展，目前這些方法正在臨床試驗中評估，有望用由此治療或治愈自身免疫病、提升癌癥治療效果，并預防造血干細胞移植后的嚴重并發(fā)癥。

圖1

1990 年代免疫學(xué)的初舞臺：T 細胞

讓我們先簡(jiǎn)要回到 1990 年代，了解研究者當時(shí)對 T 細胞的認識——這些至關(guān)重要的“守護者”正是我們故事的主角。T細胞包括：

輔助性 T 細胞（helper T cell），它不斷巡邏全身。一旦發(fā)現入侵微生物，它們會(huì )警示其他免疫細胞共同發(fā)起攻擊。

殺傷性 T 細胞（killer T cell），它負責清除被病毒或其他病原體感染的細胞，也能攻擊腫瘤細胞。

除了這些還有其他具不同功能的免疫細胞。但在這段故事里，T 細胞是絕對主角。

發(fā)現入侵者的“傳感器”

所有T細胞表面都有特殊的T細胞受體（T-cell receptors，TCR），它們可以被認為是身體的“傳感器”，借助它們，T細胞能“掃描”其他細胞，判斷身體是否遭到攻擊。TCR的特殊之處在于：它們像拼圖一樣，每個(gè)受體的形狀都不同，由許多基因隨機組合而成。理論上，人體可以制造超過(guò)一千萬(wàn)億種不同的TCR。

圖2. T細胞如何發(fā)現病毒 | 諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎委員會(huì ) 插圖：Mattias Karlén

這群數量龐大、形狀各異的T細胞可以確保在被不同微生物入侵時(shí)，總有一些TCR能夠進(jìn)行準確識別（圖2），包括像2019年引發(fā)新冠大流行的全新病毒SARS-CoV-2。但是，機體在制造如此多樣的T細胞受體的同時(shí)，也不可避免地會(huì )產(chǎn)生能識別自身組織成分的T細胞受體。那么，T細胞為何會(huì )對外敵反應，卻不攻擊自身呢？

識別自身的T細胞會(huì )被淘汰

20世紀80年代的研究已表明：當T細胞在胸腺成熟時(shí)，會(huì )經(jīng)歷一種“篩選”，把識別自身蛋白的T細胞淘汰（見(jiàn)圖 3）。這個(gè)篩選過(guò)程被稱(chēng)為中樞耐受（central tolerance）。

圖3. 有害T細胞如何被清除 | 諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎委員會(huì ) 插圖：Mattias Karlén

此外，一些研究者猜測還存在一種他們稱(chēng)為抑制性T細胞（suppressor T cell）的細胞類(lèi)型，專(zhuān)門(mén)處理那些從胸腺篩選中“漏網(wǎng)”的自身反應性T細胞。但當時(shí)少數研究結論夸大，且部分證據被證明不可靠，整個(gè)假說(shuō)因此被學(xué)界廣泛否定，這一研究方向幾乎被放棄。

坂口志文的直覺(jué)：免疫系統存在“保安”的角色

與主流相反，日本名古屋愛(ài)知癌癥中心研究所（Aichi Cancer Center Research Institute in Nagoya, Japan）的坂口志文并未放棄。他受到一項早先被認為具有矛盾實(shí)驗的啟發(fā)：研究者切除新生小鼠的胸腺，以了解胸腺在T細胞發(fā)育中的作用。他們本以為小鼠會(huì )缺少T細胞、免疫反應減弱。但如果在出生后第3天進(jìn)行切除，免疫系統卻會(huì )失控，小鼠繼而出現多種自身免疫疾病。

為進(jìn)一步理解這一現象，20世紀80年代初，坂口志文從基因相同的小鼠中分離成熟的T細胞并回輸給無(wú)胸腺小鼠。結果非常有趣：似乎存在一些T細胞能夠保護這些小鼠免于自身免疫?。ㄒ?jiàn)圖 4）。

圖4. 激發(fā)坂口靈感的實(shí)驗 | 諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎委員會(huì ) 插圖：Mattias Karlén

這些結果讓他確信：免疫系統一定存在某種“保安”的角色，能讓其他T細胞冷靜下來(lái)，保持克制不攻擊自身。但它究竟是哪類(lèi)細胞？

調節性 T 細胞的發(fā)現

區分T細胞時(shí)，研究者常依據其表面蛋白。輔助性 T 細胞可通過(guò)CD4蛋白識別，殺傷性T細胞則以CD8蛋白進(jìn)行區分。

在保護小鼠免于自身免疫的實(shí)驗中，坂口使用的是CD4?細胞——通常這些細胞會(huì )“喚醒”免疫系統并讓其工作；然而在坂口的實(shí)驗里，免疫反而被按下了剎車(chē)。他的結論是：CD4? T 細胞并非同質(zhì)群體，其中必定存在不同“子類(lèi)”。

為了驗證這一假設，坂口需要找到區分這些不同 T 細胞的方法。這花了他十多年時(shí)間。1995 年，他在《Journal of Immunology》上向世界介紹了一個(gè)全新的 T 細胞類(lèi)別：這類(lèi)能使免疫系統平靜的細胞，不僅表達 CD4，還表達CD25（見(jiàn)圖 5）。

圖5. 坂口定義了一種新的T細胞類(lèi)型|諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎委員會(huì ) 插圖：Mattias Karlén

這種新發(fā)現的T細胞類(lèi)型被命名為調節性T細胞。然而，許多研究者對它的存在仍持懷疑態(tài)度——他們希望看到更多確鑿的證據，才能信服坂口志文的發(fā)現。關(guān)鍵的線(xiàn)索隨后來(lái)自瑪麗·E·布倫科和弗雷德·拉姆斯德?tīng)枴?/p>

接下來(lái)，2025年諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎的故事進(jìn)入了第二幕，而這一幕的序章，始于20世紀40年代美國一家實(shí)驗室里，一群體弱多病的雄性小鼠的誕生。

一種突變導致免疫系統的叛亂

在一間位于美國田納西州奧克里奇（Oak Ridge, Tennessee）的實(shí)驗室中，研究人員正在研究輻射的后果。他們的工作隸屬于曼哈頓計劃（Manhattan Project），與原子彈的研制密切相關(guān)。

而今年諾貝爾獎故事中的關(guān)鍵小鼠品系，其實(shí)是一種進(jìn)化上的偶然——一些雄性小鼠意外出生時(shí)皮膚呈現鱗屑和脫皮，脾臟和淋巴腺極度腫大，并且它們只能存活幾周。

這個(gè)小鼠品系后來(lái)被命名為scurfy，并迅速吸引了研究人員的注意。當時(shí)分子遺傳學(xué)還處在萌芽階段，但他們意識到，造成這種疾病的突變必須位于小鼠的X染色體上。大約一半的雄性小鼠都患病，但雌性小鼠則可以帶著(zhù)突變生存，因為它們擁有兩條X染色體，其中一條是健康的DNA。雌性小鼠因此將scurfy突變傳遞給了下一代。

到了1990年代——當分子工具變得更加精細時(shí)——研究人員開(kāi)始調查為什么雄性scurfy小鼠會(huì )如此嚴重地患病。結果顯示，它們的器官正遭到T細胞的攻擊，組織被破壞。

出于某種原因，scurfy突變似乎引發(fā)了免疫系統內部的一場(chǎng)“叛變”。

布倫科和拉姆斯德?tīng)枌ふ易陨砻庖呒膊〉慕忉?/strong>

兩位對scurfy突變產(chǎn)生興趣的研究者是瑪麗·E·布倫科和弗雷德·拉姆斯德?tīng)?。他們當時(shí)在位于美國華盛頓州Bothell的生物技術(shù)公司Celltech Chiroscience工作。該公司致力于開(kāi)發(fā)治療自身免疫疾病的藥物，而B(niǎo)runkow和Ramsdell意識到，scurfy小鼠可能在他們的研究中提供重要線(xiàn)索。如果他們能理解導致這些小鼠發(fā)病的分子機制，他們就能獲得決定性的洞察，了解自身免疫疾病是如何產(chǎn)生的。因此，他們做出了一個(gè)關(guān)鍵的決定：他們要尋找scurfy小鼠的突變基因。

在今天，科學(xué)家可以在幾天內繪制出小鼠的完整基因組并找到一個(gè)突變基因。但在1990年代，這就如同在巨大的干草堆中尋找一根針。小鼠X染色體上的DNA鏈大約由1.7億個(gè)堿基對組成。

鼠的 X 染色體由大約 1.7 億個(gè)堿基對組成。要在這龐大的 DNA 序列中找到一個(gè)微小的突變，雖然在理論上可行，卻需要大量的時(shí)間、極大的耐心，以及對當時(shí)分子生物學(xué)工具的創(chuàng )造性運用。

布倫科和拉姆斯德?tīng)栐贒NA干草堆中找到了“針”

基因定位結果表明，scurfy突變必須位于X染色體的中部。布倫科和拉姆斯德?tīng)柍晒Φ貙撛趨^域縮小到了大約50萬(wàn)個(gè)堿基對。接著(zhù)，他們開(kāi)始了一項龐大的工作——對該區域進(jìn)行詳細的測序。

這個(gè)過(guò)程耗時(shí)極長(cháng)，當布倫科和拉姆斯德?tīng)柾瓿珊?，他們確認該區域包含20個(gè)潛在基因。他們面臨的下一個(gè)挑戰是：將這些基因在健康小鼠和scurfy小鼠之間進(jìn)行比較。

他們一個(gè)接一個(gè)地檢查基因。直到第20個(gè)、也是最后一個(gè)基因時(shí)，他們終于可以喊出“Bingo!”。經(jīng)過(guò)多年的專(zhuān)注努力，他們終于找到了scurfy突變（見(jiàn)圖6）。

圖6 布倫科和拉姆斯德?tīng)柊l(fā)現了scurfy突變 | 諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)委員會(huì ) 插圖：Mattias Karlén

此前未知的缺陷基因與?叉頭框基因（FOX）家族?高度相似。這類(lèi)基因通過(guò)調控其他基因活性影響細胞發(fā)育，布倫科和拉姆斯德?tīng)枌⑵涿麨?Foxp3?。

?IPEX疾病的致病機制?

研究中，布倫科與拉姆斯德?tīng)枒岩梢环N罕見(jiàn)自身免疫病——?IPEX綜合征?（與X染色體相關(guān)）可能是人類(lèi)版本的“scurfy小鼠”疾病。通過(guò)基因數據庫比對，他們確定了人類(lèi)?FOXP3?基因的存在。借助全球兒科醫生的樣本收集，團隊證實(shí)IPEX患兒均攜帶該基因的有害突變。

2001年，兩人在《自然·遺傳學(xué)》發(fā)表關(guān)鍵結論：?FOXP3基因突變?同時(shí)導致IPEX綜合征與小鼠疾病。這一發(fā)現引發(fā)全球實(shí)驗室研究熱潮。當學(xué)界將線(xiàn)索串聯(lián)后，終于意識到FOXP3基因與坂口志文發(fā)現的?調節性T細胞功能密切相關(guān)。

調節性T細胞——機體的免疫哨兵?

兩年后，坂口志文及后續研究團隊確證了?FOXP3基因?對調節性T細胞發(fā)育的關(guān)鍵調控作用。這類(lèi)細胞能阻止其他T細胞錯誤攻擊自身組織（圖7），這一機制被稱(chēng)為?外周免疫耐受?。此外，調節性T細胞還能確保免疫系統在清除病原體后及時(shí)“剎車(chē)”，避免持續過(guò)度激活。

圖7. 調節性T細胞如何保護我們 | 諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎委員會(huì ) 插圖：Mattias Karlén

醫學(xué)應用突破?

?（1）腫瘤免疫治療?：腫瘤微環(huán)境會(huì )招募大量調節性T細胞形成保護屏障，阻礙免疫系統攻擊。當前研究聚焦于“拆解”這層屏障，使免疫細胞得以識別并殺傷腫瘤。

?（2）自身免疫病干預?：通過(guò)補充?白介素-2（IL-2）?促進(jìn)調節性T細胞增殖，已在臨床試驗中顯示潛力。移植領(lǐng)域嘗試利用IL-2抑制排斥反應，保護移植器官。

?（3）細胞工程療法?：從患者體內提取調節性T細胞、體外擴增后回輸，增強免疫調控能力。通過(guò)表面抗體標記，定向引導調節性T細胞至移植器官（如肝臟、腎臟），精準抑制免疫攻擊。?

科學(xué)意義?

瑪麗·布倫科、弗雷德·拉姆斯德?tīng)柵c坂口志文的發(fā)現，揭示了免疫系統的“自控機制”，為癌癥、自身免疫病及移植醫學(xué)開(kāi)辟了全新治療范式